一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助病人

荷兰临床审计深入研究所的 van Zeijl 更进一步对卵巢癌的（原先）专用外科手术后开展了系统综述，短文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有据统计千人死于卵巢癌，其生育率仍大幅增长，现有 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年准确率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年准确率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术后仍是外科手术后的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术后都难以进一步提很低准确率，必需为了让专用外科手术后暴力手段。

系统靶向外科手术后和诱发感染疗法已被证实有效，深入研究者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可缝合卵巢癌的具体 II/III 期临床，以审核（原先）专用外科手术后对很低风险卵巢癌的。

专用外科手术后

专用外科手术后的临床主要集中会在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年准确率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，大多临床针对很低风险 II 期患儿或 IV 期患儿。外科手术后方式以外治疗、诱发感染外科手术后、特异性、疫苗接种、诱发 CTLA-4 特异性当、诱发 PD-1 特异性当、BRAF 和 MEK 类固醇（请注意图 1）。

图 1 卵巢癌系统外科手术后的发展

1． 治疗

尽管反应当率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性卵巢癌的标准外科手术后方案，中会位求生存为 5.6～11 年初。由于既往深入研究样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 诱发感染外科手术后

诱发感染疗法是通过酪氨酸患儿诱发感染系统、增强诱发感染应当答来对诱发癌症，应当用前景不错。由于卵巢癌是诱发感染原性超强的癌症之一，据统计数十年该领域深入研究广泛， 1995 年特异性 a（IFNa）被核准常用专用外科手术后，2011 年开始诱发感染检查点类固醇慢慢地普及化，这些诱发感染疗法有更很低的反应当率、更长的盖因求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 特异性

IFNa 外科手术后中会叶卵巢癌的敏感度并未获取证实，FDA 核准 IFNa 常用专用外科手术后是基于 1995 美国东部协作组的一项随机依此 试验（RCT），该试验辨识很低药物 IFNa 都能缩减无复发求生存（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对很小（n = 280）且深入研究辨识药物致癌很强。之后的 RCTs 和其他深入研究都没法证实 IFNa 能缩减远期无转移求生存（DMFS）和 OS。

该药物假定争议的另一个原因就是其轻微的致癌作用轻微减少了患儿的求生存低质量。未来深入研究应当致力于识别受益于 IFN 外科手术后的亚组这群人，以不致无获益这群人接受不必要的外科手术后。现有发现异丙醇（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡改型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在开展或已未完成的很低风险卵巢癌专用外科手术后的 III 期临床

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b依此注意到性深入研究终点站OS, RFS, QoL, 致癌平衡椭圆形态R未完成星期20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹类药物

依此1年很低药物私营化IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡椭圆形态

C

未完成星期

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹类药物

依此

低药物

终点站

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡椭圆形态

F

未完成星期

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母类药物

依此

1 年很低药物私营化 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡椭圆形态

R

未完成星期

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母类药物

依此

低药物

终点站

OS, RFS

平衡椭圆形态

R

未完成星期

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹类药物和低药物匹配纳武类药物

依此

1 年纳武类药物和低药物匹配伊匹类药物

终点站

OS, RFS

平衡椭圆形态

C

未完成星期

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

依此

低药物

终点站

OS, RFS, QoL, 兼容性

平衡椭圆形态

C

未完成星期

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

处理方式

1 年达纳沙尼或曲美替尼

依此

低药物

终点站

OS, RFS, 兼容性

平衡椭圆形态

C

未完成星期

2018

标明

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-异丙醇化，IFN-特异性，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存外科手术后

2) 疫苗接种

卵巢癌疫苗接种可诱导经常性的诱发感染反应当以阻止转移。卵巢癌线粒体表达多种各有不同的具体诱发原，最理想的疫苗接种是能包含所有具体诱发原供诱发原递呈线粒体（APC）识别并诱导充分的诱发感染应当答。早期诱发原差异性和诱导的诱发感染诱发相对较弱，此时疫苗接种可能更容易地发挥作用。

来开展暂时性线粒体归因于的疫苗接种是典改型的个体化外科手术后，但制备这些疫苗接种耗时很长，这给同种当是疫苗接种的应当用留下了空间。既往临床辨识现有的同种当是疫苗接种的欠佳，有些甚至可能有害，而暂时性疫苗接种前景不错，2014 年 Wilgenhof 等来开展暂时性树突椭圆形线粒体（DC）外科手术后 III/IV 期术后患儿，6.4 年中会位随访期过后有 1/3 患儿盖因求生存且超过 50% 的患儿求生存者。

3) 诱发 CTLA-4 特异性当

线粒体致癌 T 线粒体具体诱发原 4（CTLA-4）是诱发感染检查点抗原类固醇，CTLA-4 紧密结合 APC 能诱发 T 线粒体功能，进而削弱患儿自身的诱发感染反应当。伊匹类药物可以绕过 CTLA-4 作用，促进 T 线粒体再生和增殖。临床医师无需警惕伊匹类药物的副作用，最据统计似于的征椭圆形当以外高血压、脑膜炎、中枢神经选择性当（如肾上腺机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均辨识伊匹类药物值得注意提很低 III-IV 期患儿中会位 OS，28.5% 的患儿疾病获取了掌控。因此欧洲食品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹类药物常用 III 和 IV 期不可缝合卵巢癌患儿的外科手术后。现有有数项临床仍在开展，以深入研究各有不同药物伊匹类药物针对各有不同应于患儿的。

4) 诱发 PD-1 特异性当

举例来说死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 据统计似于，也是线粒体内层的 T 线粒体共诱发抗原。出现异常的组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后都能诱发所致的诱发感染应当答，维持诱发感染耐受。卵巢癌线粒体表达 PD-L1 都能诱发 T 线粒体再生和增殖，诱发 PD-1 特异性当都能绕过这一作用。

相对伊匹类药物，诱发 PD-1 特异性当的副作用较更少发生但致癌比较，主要的副作用以外高血压、脑膜炎、肝炎甚至风湿热、内分泌疾病、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮明目致癌反应当。

2015 年 EMA 核准诱发 PD-1 特异性当纳武类药物和帕母类药物常用外科手术后不可缝合的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 核准为首应当用纳武类药物和伊匹类药物外科手术后中会叶卵巢癌。深入研究证实纳武类药物值得注意提很低 BRAF 野生改型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项具体临床比较诱发 PD-1 特异性当与诱发 CTLA-4 特异性当或 IFNa 的，以及诱发 PD-1 特异性当常用可缝合中会叶卵巢癌患儿的，现有试验仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

大约 50% 的卵巢癌患儿假定 BRAF 变异，变异与日照有关。酪氨酸的赖氨酸还原酶 BRAF 通过酪氨酸丝裂原再生蛋白还原酶（MAPK）自营在线粒体增殖中会发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的酪氨酸还原酶。

深入研究辨识 BRAF 类固醇威罗菲尼和达纳沙尼都能诱发 III-IV 期 BRAF 变异的患儿归因于强力的应当答，但 6～8 年初后患儿会出现乙型肝炎和疾病实质性，这种乙型肝炎大多是由于 BRAF 再酪氨酸或 MEK 变异（请注意图 2）。

为首应当用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇都能缩减 PFS 和 OS，减低反应当率。据统计似于的药物选择性当以外关节痛、疲累、脱发、恶心和高血压，BRAF 类固醇还能诱发明目损害，如皮疹、光敏、所致角化，甚至皮明目。

图 2 BRAF 类固醇发生乙型肝炎的物理现象

原先专用外科手术后

原先专用外科手术后不仅能缓解也就是说的预后，还能提很低手术后缝合率和局部掌控率，其都能通过追踪反应当和术后生理开展审核，对原先专用外科手术后不应当答的患儿可以改回更合适的处理方式。很低风险卵巢癌的原先专用外科手术后还处在早期阶段，以诱发感染外科手术后为主，以外特异性、诱发 CTLA-4 特异性当、诱发 PD-1 特异性当、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，具体临床仍在开展中会。

（T-VEC 是一种溶瘤感染，2016 年被核准常用外科手术后中会叶卵巢癌。T-VEC 都能在线粒体中会复制并焦虑这些线粒体归因于粒线粒体-巨噬线粒体集落焦虑因子（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（原先）专用外科手术后在中会叶卵巢癌的不错引起了广泛的关注，大家都在翘首所想 III 期临床的可验证结果，鉴于中期试验注意到到的缺失事件轻微影响患儿生活低质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存低质量的审核。

查看信源重定向

编辑： 汪宇慧